COVID-19: Medikamentöse (experimentelle) Therapieansätze(Stand: 01.05.2020)

Präambel

Mehr als irgendwo sonst gilt  hier - anders als ein einzelner Präsident eines sehr großen Landes sind wir der Meinung, dass wir momentan viel zu wenig wissen um pauschale Empfehlungen für einzelne Medikamente oder Kombinationstherapien mehrerer Medikamente aussprechen zu können.

Seitens der Infectious Diseases Society of America wurde jüngst (11.4.2020) angeregt, Einzelpräparate und Kombinationstherapien bei Patienten, die mit COVID-19 in eine Klinik eingewiesen werden, zu testen. Die Datenlage ist noch viel zu uneinheitlich ,um eine Empfehlung aussprechen zu können. Derzeit herrscht eine große Dynamik auf der Suche nach Therapieoptionen in der Behandlung von COVID-19. 

Diese Übersicht wird laufend aktualisiert und dient einem orientierenden Überblick. 
 

Remdesevir

Wirkmechanismus

Experimentelles Nukleosidanalogon, hemmt die virale Replikation, zeigte in Zellkulturen eine gute Wirksamkeit gegen humanpathogene RNA-Viren

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Therapie von Ebolafieber zeigten sich nur wenige Nebenwirkungen. Insgesamt ist die Datenlage hier aufgrund des experimentellen Stadiums der Anwendung gering. 
 
Zur Behandlung von Infektionen mit Ebolafieber in der EU zugelassen. Bisher Anwendung gegen COVID-19 außerhalb von Studien nur in Einzelheilversuchen (erfordern Compassionate Use oder Expanded Access Anträge). Aktuell wird die Effektivität in mehreren Therapiestudien (u.a. Solidarity Studie der WHO) getestet. In Deutschland laufen 2 klinische Phase-III Studien mit Remdesivir

Anwendung

intravenös über 5 bzw. 10 Tage, Startdosis von 200 mg gefolgt von täglichen Gaben von 100mg


Camostat

Wirkmechanismus:

Inhibitor von TPRSS2 

Nebenwirkungen

Leberwerterhöhung, GI-Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Hautausschlag, Juckreiz -> also eher vernachlässigbare, bis auf Kontrolle der Leberwerte

Zulassung in Japan zur Behandlung der chronischen Pankreatitis (orale Einnahme 3x täglich) und der postoperativen Refluxösophagitis.

Camostat hat den Vorteil, dass es in einem anderen Land bereits zur Therapie zugelassen ist, daher wäre der Zugang zu Anwendungsstudien im Rahmen des Off-Label-Use erleichtert. SARS-Cov-2 gilt nebenbei deutlich affiner für eine Bindung an TPRSS2 als SARS. 

Chloroquin

Wirkmechanismus:

  • verhindert die terminale Glykosylierung von ACE2
  • erhöht pH-Wert in den Endosomen (-> sind an der Aufnahme der Viren in die Zelle beteiligt), verändert also das Milieu und behindert dadurch die Virusreplikation

Nebenwirkungen

  • Irreversible Retinopathie (Chloroquin-Makulopathie; die retinale Toxizität von Chloroquin ist stärker als von Hydroxychloroquin)

  • reversible Hornhauttrübung

  • Thrombopenie, Leukopenie

  • QT-Zeit-Verlängerung (!)

Kontraindikationen 

schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Kritik

Nebenwirkungsprofil, es verdichten sich die Hinweise für maligne Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit-Verlängerung), aktuell keine Empfehlung 

Kortikosteroide

Von einer prophylaktischen Behandlung mit Kortikosteriden wird aktuell abgeraten. Die Idee einer Kortikosteroidtherapie rührt daher, dass bei SARS-1 gezeigt werden konnte, dass die Viruselimination verzögert wird. Im Einzelfall kann dennoch nach sorgfältiger Güterabwägung z.B. im septischen Schock eine Behandlung indiziert sein.  

Antiretrovirale Therapien:

Lopinavir/Nelfinavir 

Wirkmechanismus

zwei Protease-Inhibitoren, die die Virus-Replikation verhindern

Kritik

Klinisch war bisher kaum ein Effekt nachweisbar, aber ggf. deswegen, weil es zu spät gegeben wurde, nämlich nicht in der frühen Krankheitsphase in der hauptsächlich Virusreplikation stattfindet, sondern als ultima ratio im schweren ARDS wo eher Immuneffekte führend sind.

Hier wäre eine Gabe in der Frühphase der Erkrankung zu erwägen, obwohl man zu diesem Zeitpunkt noch gar nichts über den individuellen Verlauf weiß, oder Gabe als ultima ratio, wobei dann der Wirkmechanismus wahrscheinlich nicht mehr suffizient greift.

Favipiravir

Wirkmechanismus:

selektive Hemmung des Enzyms RNA-abhängige RNA-Polymerase (Virus-RNA-Replikation wird blockiert)

Nebenwirkungen:

bei hohen Dosen Harnstofferhöhung

Vorteil

zugelassen in einigen Ländern (u.a. Japan, China) gegen Influenza

Kontraindikationen

  • Kinder
  • jede (auch unklare) Schwangerschaft, ausgeprägt teratogene Nebenwirkungen!

 
Kritik:

  • in vitro Testungen gegen SARS-1 und MERS verliefen frustran
  • Jetzige Testungen in vivo zeigen zwar einen signifikant besseren Krankheitsverlauf bei milden Erkrankten, jedoch nicht bei schwer Erkrankten und das Vergleichsmedikament war eventuell eines auf Placebo-Niveau.


Weitere Therapieansätze

Rekombinant gewonnenes ACE2-Enzym

Theorie: Lösliches ACE2 könnte durch kompetitive Bindung an das Virus die Ausbreitung verlangsamen

ACE2-Antikörper

Theorie: Blockade des Zugangs des Virus zu den Zellen

Intravenöse Immunglobuline/Plasma

Die direkte Gabe von Antikörpern des Immunsystems von Spendern die eine Infektion mit SARS-CoV-2 überstanden habe. Bisher nur einzelne Fallberichte und kleinere Fallserien die Behandlungserfolge zeigen konnten. Qualitative Studien sind bereits, auch in Deutschland, angelaufen.

Quellen:

  • Stahlmann R, Lode H: Medication for COVID-19—an overview of approaches currently under study. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 213–9. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0213

ACE2 + TMPRSS2

  • Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al.: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020; pii: S0092–8674(20)30229–4 (epub ahead of print).
  • Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020 (epub ahead of print) CrossRef

Remdesivir + Chloroquin Holshue

  • ML, DeBolt C, Lindquist S, et al.: Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382: 929–36 CrossRef MEDLINE
  • Wang M, Cao R, Zhang L, et al.: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 269–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central 

Camostat

 
Kortison

  • Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, Lode H, Welte T, Zabel P: Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005; 5: 147–55 CrossRef
  • Huang C, Wang Y, Li X, et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506 CrossRef
  • Russell CD, Millar JE, Baillie JK: Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395: 473–5 CrossRef

Intravenöse Immunglobuline/Plasma

Remdesivir

  • Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
  • Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease
  • Maria L. Agostini, Erica L. Andres, et al. mBio Mar 2018, 9 (2) e00221-18; DOI: 10.1128/mBio.00221-18

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