COVID-19: Medikamentöse (experimentelle) Therapieansätze(Stand: 15.11.2020)

Präambel

Mehr als irgendwo sonst gilt  hier - anders als ein einzelner Präsident eines sehr großen Landes sind wir der Meinung, dass wir momentan viel zu wenig wissen um pauschale Empfehlungen für einzelne Medikamente oder Kombinationstherapien mehrerer Medikamente aussprechen zu können.

Seitens der Infectious Diseases Society of America wurde jüngst (11.4.2020) angeregt, Einzelpräparate und Kombinationstherapien bei Patienten, die mit COVID-19 in eine Klinik eingewiesen werden, zu testen. Die Datenlage ist noch viel zu uneinheitlich ,um eine Empfehlung aussprechen zu können. Derzeit herrscht eine große Dynamik auf der Suche nach Therapieoptionen in der Behandlung von COVID-19. 

Diese Übersicht wird laufend aktualisiert und dient einem orientierenden Überblick. 

COVID-19 verläuft in unterschiedlichen Phasen. Die medikamentöse Therapie orientiert sich an diesen Phasen.

Remdesevir

Wirkmechanismus

Remdesvir wirkt als Nukleosidanalogon und führt zu einer fehlerhaften RNA-Polymerase. Damit ist Remdesivir ein Virustatikum, wahrscheinlich führt der Einbau zu einer verminderten aber nicht vollständig unterbrochenen Virusreplikation.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Therapie von Ebolafieber zeigten sich nur wenige Nebenwirkungen. Als wichtigste Nebenwirkung ist die akute Nierenschädigung zu nennen, aufgrund von gehäuften Meldungen dieser, wurde von der EMA ein Prüfverfahren eingeleitet.
 In der EU ist Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 eingeschränkt zugelassen. Die Zulassung gilt für schwer erkrankte Patienten, die sauerstoffpflichtig sind, sich aber noch innerhalb der ersten 10 Tage der Erkrankung befinden. Problematisch ist, dass zum Zeitpunkt der Sauerstoffpflichtigkeit die Viruslast bereits deutlich rückläufig ist und sich häufig nicht mehr anzüchten lässt. 

Anwendung

intravenös über 5 Tage, Startdosis von 200 mg gefolgt von täglichen Gaben von 100mg


Camostat

Wirkmechanismus:

Inhibitor von TPRSS2 

Nebenwirkungen

Leberwerterhöhung, GI-Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Hautausschlag, Juckreiz -> also eher vernachlässigbare, bis auf Kontrolle der Leberwerte

Zulassung in Japan zur Behandlung der chronischen Pankreatitis (orale Einnahme 3x täglich) und der postoperativen Refluxösophagitis.

Camostat hat den Vorteil, dass es in einem anderen Land bereits zur Therapie zugelassen ist, daher wäre der Zugang zu Anwendungsstudien im Rahmen des Off-Label-Use erleichtert. SARS-Cov-2 gilt nebenbei deutlich affiner für eine Bindung an TPRSS2 als SARS. 

Chloroquin

Wirkmechanismus:

  • verhindert die terminale Glykosylierung von ACE2
  • erhöht pH-Wert in den Endosomen (-> sind an der Aufnahme der Viren in die Zelle beteiligt), verändert also das Milieu und behindert dadurch die Virusreplikation

Nebenwirkungen

  • Irreversible Retinopathie (Chloroquin-Makulopathie; die retinale Toxizität von Chloroquin ist stärker als von Hydroxychloroquin)

  • reversible Hornhauttrübung

  • Thrombopenie, Leukopenie

  • QT-Zeit-Verlängerung (!)

Kontraindikationen 

schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Kritik

In keiner Studie konnte ein Benefit für Chloroquin und Hydroxychloroquin in der COVID-19 Behandlung gezeigt werden bei gleichzeitig auftretenden Nebenwirkungen. Von einem Einsatz diese Substanzen wird daher abgeraten

Kortikosteroide

Von einer prophylaktischen Behandlung mit Kortikosteridenwurde in den ersten Leitlinien abgeraten. Die Idee einer Kortikosteroidtherapie rührt daher, dass bei SARS-1 gezeigt werden konnte, dass die Viruselimination verzögert wird.


In der RECOVERY Studie wurde eine deutliche Mortalitätssenkung nach Gabe von Dexamethason beobachtet, dieser Effekt war aber abhängig von dem Zeitpunkt der Gabe. In der Frühphase (virale Phase) führt Dexamethason zu schlechterem Outcome, während es bei sauerstoffpflichtigen und beatmeten Patienten (Pulmonale/inflammatorische Phase) zu einer Mortalitätssenkung führt. Dexamethason wurde von der EMA zur Behandlung von schweren COVID-19 Erkrankungen zugelassen.
Es werden 6mg Dexamethason über 10 Tage verabreicht, wobei es individuell sinnvoll sein kann, die Dosis zu erhöhen.
Bei den invasiv-beatmeten Patienten ergibt sich eine Number-Needed-to-Treat von 8, bei den sauerstoffpflichtigen Patienten von 25 um einen Todesfall zu vermeiden. 

Antiretrovirale Therapien:

Lopinavir/Nelfinavir 

Wirkmechanismus

zwei Protease-Inhibitoren, die die Virus-Replikation verhindern

Kritik

In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Lopinavir in Kombination mit Ribavirin und Interferon beta 1b zu einer beschleunigten Viruselimination führen kann. 
Es konnte aber In keiner großen klinischen Studie ein Benefit gezeigt werden. Von einem Einsatz von Lopinavir/Ritonavir außerhalb von Studien wird daher abgeraten.

 

Favipiravir

Wirkmechanismus:

selektive Hemmung des Enzyms RNA-abhängige RNA-Polymerase (Virus-RNA-Replikation wird blockiert)

Nebenwirkungen:

bei hohen Dosen Harnstofferhöhung

Vorteil

zugelassen in einigen Ländern (u.a. Japan, China) gegen Influenza

Kontraindikationen

  • Kinder
  • jede (auch unklare) Schwangerschaft, ausgeprägt teratogene Nebenwirkungen!

 
Kritik:

  • in vitro Testungen gegen SARS-1 und MERS verliefen frustran
  • Jetzige Testungen in vivo zeigen zwar einen signifikant besseren Krankheitsverlauf bei milden Erkrankten, jedoch nicht bei schwer Erkrankten und das Vergleichsmedikament war eventuell eines auf Placebo-Niveau.


Weitere Therapieansätze

Sitagliptin:

Diabetiker sind besonders gefährdet, einen schweren COVID Verlauf zu erleiden. In einer retrospektiven Analyse konnte gesehen werden, dass die Mortalität von Patienten mit Diabetes mellitus 2 gesenkt werden konnte, wenn zu einer Standardtherapie Sitagliptin hinzugenommen wurde. (Mortalität 18% in der Sitagliptingruppe vs. 37% in der Standardgruppe).
https://care.diabetesjournals.org/content/early/2020/09/22/dc20-1521
 Da es sich nur um eine retrospektive Analyse handelt, dürfen die Ergebnisse nicht überinterpretiert werden. Allerdings ist Sitagliptin für die Behandlung von Diabetes mellitus 2 zugelassen und bewährt, so dass bei fehlenden Kontraindikationen bei COVID-19 Patienten mit Diabetes mellitus 2 die Medikation um Sitagliptin niedrigschwellig erweutert werden sollte..Die Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie werden Ende des Jahres erwartet.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04365517

Tocilizumab:

Tocilizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Interleukin 6. Es ist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Bereits im Februar und März wurde es in Italien und USA als off-label Use bei schweren COVID Erkrankungen eingesetzt. Die Datenlage ist dahingehend nicht einheitlich.
In der COVACTA Studie unterschied sich der klinische Zustand der Patienten nach 4 Wochen nicht gegenüber einem Placebo. In der nachfolgenden EMPACTA Studie hatten Patienten, die mit Tocilizumab behandelt worden sind, ein um 44% reduziertes Risiko, mechanisch beatmet werden zu müssen. Die Mortalität unterschied sich allerdings nicht, wobei der Beobachtungszeitraum möglicherweise zu kurz war.
Aktuell wurde eine randomisierte placebokontrollierte Studie im NEJM veröffentlicht. Verglichen mit der Kontrollgruppe konnte die Rate an vermiedenen Intubationen nicht gesteigert und Mortalität nicht gesenkt werden.
Tocilizumab ist für die COVID-19 Behandlung nicht zugelassen. Für einen Off-Label Gebrauch ist die Datenlage nicht überzeugend genug. Weiterhin sind die Behandlungskosten sehr hoch mit ca.1200 Euro/400mg Substanz.
In den bisherigen Studien ist Tocilizumab nicht in Kombination mit Kortikosteroiden überprüft worden, so dass sich dahingehend die Empfehlungen noch ändern können. 

Monoklonale Antikörper:

Die Gabe von monoklonalen Antikörpern gegenüber dem Virus oder der Virusbestandteile entspricht einer passiven Vakzinierung. Sinnvoll erscheint der Einsatz daher nur in der Frühphase der Erkrankung. Daten liegen bisher für Bamlanivimab vor, hier konnte für hospitalisierte Patienten kein Vorteil gezeigt werden. Vorläufige Daten für die Kombination verschiedener monoklonaler Antikörper (Regeneron, REGN-CoV2 Trial) konnten keinen Vorteil bei hospitalisierten Patienten mit hohem Sauerstoffbedarf nachweisen. Bamlanivimab erhielt am 10.11.2020 von der FDA eine EUA (emergency use authorisation). Es ist in den USA zugelassen zur frühen Behandlung einer milden und moderaten Erkrankung bei Patienten, die ein hohes Risiko haben, schwer zu erkranken. 
Bamlanivimab wird einmalig (700mg) iv verabreicht. 
 

Rekombinant gewonnenes ACE2-Enzym

Theorie: Lösliches ACE2 könnte durch kompetitive Bindung an das Virus die Ausbreitung verlangsamen

ACE2-Antikörper

Theorie: Blockade des Zugangs des Virus zu den Zellen

Intravenöse Immunglobuline/Plasma

Die direkte Gabe von Antikörpern des Immunsystems von Spendern die eine Infektion mit SARS-CoV-2 überstanden habe. Bisher nur einzelne Fallberichte und kleinere Fallserien die Behandlungserfolge zeigen konnten. Qualitative Studien sind bereits, auch in Deutschland, angelaufen.

Quellen:

  • Stahlmann R, Lode H: Medication for COVID-19—an overview of approaches currently under study. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 213–9. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0213

ACE2 + TMPRSS2

  • Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al.: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020; pii: S0092–8674(20)30229–4 (epub ahead of print).
  • Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS: Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020 (epub ahead of print) CrossRef

Remdesivir + Chloroquin Holshue

  • ML, DeBolt C, Lindquist S, et al.: Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382: 929–36 CrossRef MEDLINE
  • Wang M, Cao R, Zhang L, et al.: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 269–71 CrossRef MEDLINE PubMed Central 

Camostat

 
Kortison

  • Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, Lode H, Welte T, Zabel P: Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005; 5: 147–55 CrossRef
  • Huang C, Wang Y, Li X, et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506 CrossRef
  • Russell CD, Millar JE, Baillie JK: Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395: 473–5 CrossRef

Intravenöse Immunglobuline/Plasma

Remdesivir

  • Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
  • Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease
  • Maria L. Agostini, Erica L. Andres, et al. mBio Mar 2018, 9 (2) e00221-18; DOI: 10.1128/mBio.00221-18

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